建安五年，曹操、袁绍相持于官渡，汝南降贼刘辟等响应袁绍反叛，侵扰许地，袁绍遣刘备出袭濦、强诸县，县众多举而应之。使自许昌以南之地，吏民皆甚不安，曹操亦以之为忧。此时曹仁进言：“南方诸县以为我军当下有官渡之急，不能解救他们，而刘备此时却以大军压境，他们的背叛是正常的事。但刘备刚刚带领袁绍的兵，还未能得其所用，一击便可破了。”曹操同意其言，于是令曹仁遣骑攻打刘备，将其击走，曹仁终于尽复收各个叛县而还。后来袁绍遣偏将韩荀想钞断曹军西道，却被曹仁破之于鸡洛山，袁绍自此不敢再别遣分军。曹仁又与史涣等抄截绍运粮车，尽烧其粮。
建安十年，黄河之北既定，曹仁从围高干于壶关。当时曹操下令：“城陷之后，尽坑敌军。”结果连月不下。曹仁向曹操劝谏：“围城攻郭，必须向敌军宣示活门，这是为了替其开辟生路。如今主公向敌军宣告城陷必死，那敌人势将坚心死守。而且此城坚固粮多，要攻，则士卒疲伤，要守，则迁延日久；这样驻军于坚城之下，强攻死守之兵，不是良计。”曹操听从其言，果然城池立降。于是收录曹仁前后军功，封都亭侯。
建安十三年，从曹操讨平荆州，曹仁进封征南将军。赤壁之战后，曹操留曹仁、徐晃等继续留守南郡，周瑜、程普率领几万人马，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，在夷陵击破曹仁军，解除了甘宁之围。周瑜乘势渡过长江，驻兵北岸，与曹仁相持。
建安十四年，周瑜率军数万攻打南郡，其前锋数千人已至，曹仁登城远望，募得三百人，便令部曲将牛金迎军挑战。但吴军甚多，牛金众少，于是被围。曹仁与长史陈矫俱在城上，望见牛金等三百人垂危频没，左右之众皆失色惊惧。惟曹仁意气奋怒，呼左右取马来，陈矫等知曹仁欲下城救牛金，于是一起拉着曹仁说：“贼众强盛，势不可当。何不放弃这数百众人，而将军却要以身相赴！”曹仁不应，披甲上马，带领其麾下壮士数十骑出城。与吴军距百馀步之遥，迫近城沟，陈矫等以为曹仁只是在沟上当住，为牛金支持作势，谁知曹仁竟渡沟直前，冲入敌围，牛金等乃得解救。但敌围之中有馀众尚未尽出，曹仁复又直还突入，将余兵从围中拔出，又杀吴军数人，把吴军击退。陈矫等初见曹仁冲出，皆惶惧无措，直到亲见曹仁还城，不得不叹道：“将军真是天人！”三军都佩服他的勇敢，曹操更器重他，转封安平亭侯。
后来周瑜亲自来攻，为流矢所伤，伤势严重，引军还阵。曹仁闻知周瑜伤得不能起来，亲自督军到周瑜阵前，周瑜乃起身行到军营激厉士气，曹仁见状便撤退。
建安十六年，曹操西征关中，曹仁为安西将军，总督诸将拒守潼关，在渭南大破以马超、韩遂为首的关中十部诸侯。其时河间苏伯、田银反，曹仁遂行骁骑将军，都督七支大军讨破田银等众。曹操复以曹仁行征南将军，假节，屯旅樊城，担当镇守荆州之重任。