时周瑜受使至鄱阳，肃劝追召瑜还。遂任瑜以行事，以肃为赞军校尉，助画方略。曹公破走，肃即先还，权大请诸将迎肃。肃将入閤拜，权起礼之，因谓曰：「子敬，孤持鞍下马相迎，足以显卿未？」肃趋进曰：「未也。」众人闻之，无不愕然。就坐，徐举鞭言曰：「原至尊威德加乎四海，总括九州，克成帝业，更以安车软轮徵肃，始当显耳。」权抚掌欢笑。
后备诣京见权，求都督荆州，惟肃劝权借之，共拒曹公。汉晋春秋曰：吕范劝留备，肃曰：「不可。将军虽神武命世，然曹公威力实重，初临荆州，恩信未洽，宜以借备，使抚安之。多操之敌，而自为树党，计之上也。」权即从之。曹公闻权以土地业备，方作书，落笔於地。
周瑜病困，上疏曰：「当今天下，方有事役，是瑜乃心夙夜所忧，原至尊先虑未然，然后康乐。今既与曹操为敌，刘备近在公安，边境密迩，百姓未附，宜得良将以镇抚之。鲁肃智略足任，乞以代瑜。瑜陨踣之日，所怀尽矣。」江表传载：初瑜疾困，与权笺曰：「瑜以凡才，昔受讨逆殊特之遇，委以腹心，遂荷荣任，统御兵马，志执鞭弭，自效戎行。规定巴蜀，次取襄阳，凭赖威灵，谓若在握。至以不谨，道遇暴疾，昨自医疗，日加无损。人生有死，修短命矣，诚不足惜，但恨微志未展，不复奉教命耳。方今曹公在北，疆埸未静，刘备寄寓，有似养虎，天下之事，未知终始，此朝士旰食之秋，至尊垂虑之日也。鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜。人之将死，其言也善，傥或可采，瑜死不朽矣。」案此笺与本传所载，意旨虽同，其辞乖异耳。即拜肃奋武校尉，代瑜领兵。瑜士众四千馀人，奉邑四县，皆属焉。令程普领南郡太守。肃初住江陵，后下屯陆口，威恩大行，众增万馀人，拜汉昌太守、偏将军。十九年，从权破皖城，转横江将军。
先是，益州牧刘璋纲维颓弛，周瑜、甘宁并劝权取蜀，权以咨备，备内欲自规，仍伪报曰：「备与璋讬为宗室，冀凭英灵，以匡汉朝。今璋得罪左右，备独竦惧，非所敢闻，原加宽贷。若不获请，备当放发归於山林。」后备西图璋，留关羽守，权曰：「猾虏乃敢挟诈！」及羽与肃邻界，数生狐疑，疆埸纷错，肃常以欢好抚之。备既定益州，权求长沙、零、桂，备不承旨，权遣吕蒙率众进取。备闻，自还公安，遣羽争三郡。肃住益阳，与羽相拒。肃邀羽相见，各驻兵马百步上，但请将军单刀俱会。肃因责数羽曰：「国家区区本以土地借卿家者，卿家军败远来，无以为资故也。今已得益州，既无奉还之意，但求三郡，又不从命。」语未究竟，坐有一人曰：「夫土地者，惟德所在耳，何常之有！」肃厉声呵之，辞色甚切。羽操刀起谓曰：「此自国家事，是人何知！」目使之去。吴书曰：肃欲与羽会语，诸将疑恐有变，议不可往。肃曰：「今日之事，宜相开譬。刘备负国，是非未决，羽亦何敢重欲干命！」乃趋就羽。羽曰：「乌林之役，左将军身在行间，寝不脱介，戮力破魏，岂得徒劳，无一塊壤，而足下来欲收地邪？」肃曰：「不然。始与豫州观於长阪，豫州之众不当一校，计穷虑极，志势摧弱，图欲远窜，望不及此。主上矜愍豫州之身，无有处所，不爱土地士人之力，使有所庇廕以济其患，而豫州私独饰情，愆德隳好。今已藉手於西州矣，又欲翦并荆州之土，斯盖凡夫所不忍行，而况整领人物之主乎！肃闻贪而弃义，必为祸阶。吾子属当重任，曾不能明道处分，以义辅时，而负恃弱众以图力争，师曲为老，将何获济？」羽无以答。备遂割湘水为界，於是罢军。
肃年四十六，建安二十二年卒。权为举哀，又临其葬。诸葛亮亦为发哀。吴书曰：肃为人方严，寡於玩饰，内外节俭，不务俗好。治军整顿，禁令必行，虽在军陈，手不释卷。又善谈论，能属文辞，思度弘远，有过人之明。周瑜之后，肃为之冠。权称尊号，临坛，顾谓公卿曰：「昔鲁子敬尝道此，可谓明於事势矣。」
肃遗腹子淑既壮，濡须督张承谓终当到至。永安中，为昭武将军、都亭侯、武昌督。建衡中，假节，迁夏口督。所在严整，有方幹。凤皇三年卒。子睦袭爵，领兵马。
吕蒙字子明，汝南富陂人也。少南渡，依姊夫邓当。当为孙策将，数讨山越。蒙年十五六，窃随当击贼，当顾见大惊，呵叱不能禁止。归以告蒙母，母恚欲罚之，蒙曰：「贫贱难可居，脱误有功，富贵可致。且不探虎穴，安得虎子？」母哀而舍之。时当职吏以蒙年小轻之，曰：「彼竖子何能为？此欲以肉餧虎耳。」他日与蒙会，又蚩辱之。蒙大怒，引刀杀吏，出走，逃邑子郑长家。出因校尉袁雄自首，承间为言，策召见奇之，引置左右。
数岁，邓当死，张昭荐蒙代当，拜别部司马。权统事，料诸小将兵少而用薄者，欲并合之。蒙阴赊贳，为兵作绛衣行縢，及简日，陈列赫然，兵人练习，权见之大悦，增其兵。从讨丹杨，所向有功，拜平北都尉，领广德长。
从征黄祖，祖令都督陈就逆以水军出战。蒙勒前锋，亲枭就首，将士乘胜，进攻其城。祖闻就死，委城走，兵追禽之。权曰：「事之克，由陈就先获也。」以蒙为横野中郎将，赐钱千万。
是岁，又与周瑜、程普等西破曹公於乌林，围曹仁於南郡。益州将袭肃举军来附，瑜表以肃兵益蒙，蒙盛称肃有胆用，且慕化远来，於义宜益不宜夺也。权善其言，还肃兵。瑜使甘宁前据夷陵，曹仁分众攻宁，宁困急，使使请救。诸将以兵少不足分，蒙谓瑜、普曰：「留凌公绩，蒙与君行，解围释急，势亦不久，蒙保公绩能十日守也。」又说瑜分遣三百人柴断险道，贼走可得其马。瑜从之。军到夷陵，即日交战，所杀过半。敌夜遁去，行遇柴道，骑皆舍马步走。兵追蹙击，获马三百匹，方船载还。於是将士形势自倍，乃渡江立屯，与相攻击，曹仁退走，遂据南郡，抚定荆州。还，拜偏将军，领寻阳令。
鲁肃代周瑜，当之陆口，过蒙屯下。肃意尚轻蒙，或说肃曰：「吕将军功名日显，不可以故意待也，君宜顾之。」遂往诣蒙。酒酣，蒙问肃曰：「君受重任，与关羽为邻，将何计略，以备不虞？」肃造次应曰：「临时施宜。」蒙曰：「今东西虽为一家，而关羽实熊虎也，计安可不豫定？」因为肃画五策。肃於是越席就之，拊其背曰：「吕子明，吾不知卿才略所及乃至於此也。」遂拜蒙母，结友而别。江表传曰：初，权谓蒙及蒋钦曰：「卿今并当涂掌事，宜学问以自开益。」蒙曰：「在军中常苦多务，恐不容复读书。」权曰：「孤岂欲卿治经为博士邪？但当令涉猎见往事耳。卿言多务孰若孤，孤少时历诗、书、礼记、左传、国语，惟不读易。至统事以来，省三史、诸家兵书，自以为大有所益。如卿二人，意性朗悟，学必得之，宁当不为乎？宜急读孙子、六韬、左传、国语及三史。孔子言'终日不食，终夜不寝以思，无益，不如学也'。光武当兵马之务，手不释卷。孟德亦自谓老而好学。卿何独不自勉勖邪？」蒙始就学，笃志不倦，其所览见，旧儒不胜。后鲁肃上代周瑜，过蒙言议，常欲受屈。肃拊蒙背曰：「吾谓大弟但有武略耳，至於今者，学识英博，非复吴下阿蒙。」蒙曰：「士别三日，即更刮目相待。大兄今论，何一称穰侯乎。兄今代公瑾，既难为继，且与关羽为邻。斯人长而好学，读左传略皆上口，梗亮有雄气，然性颇自负，好陵人。今与为对，当有单衤复以（卿）待之。」。密为肃陈三策，肃敬受之，秘而不宣。权常叹曰：「人长而进益，如吕蒙、蒋钦，盖不可及也。富贵荣显，更能折节好学，耽悦书传，轻财尚义，所行可迹，并作国士，不亦休乎！」
时蒙与成当、宋定、徐顾屯次比近，三将死，子弟幼弱，权悉以兵并蒙。蒙固辞，陈启顾等皆勤劳国事，子弟虽小，不可废也。书三上，权乃听。蒙於是又为择师，使辅导之，其操心率如此。