由于人**瘤病毒（hpv）是一种传染性病原体，有人在宿主对持续的hpv感染的炎症反应程度有助于肿瘤转化、癌症治疗反应和病人的预后方面重新产生了兴趣。虽然炎症在初始阶段具有抗肿瘤作用，但激活先天免疫系统和招募原始免疫细胞（如中性粒细胞），会促进肿瘤的发生和癌症的发展。此外，炎症级联反应导致的毛细血管渗漏可能增加肿瘤促血管生成和增加其转移的潜力。中性粒细胞与淋巴细胞比率（nlr）是系统性炎症的一个简单的生物标志物，也已经被证明可以作为几种实体肿瘤的预后标志物，包括前列腺肿瘤、肾脏肿瘤、胃癌、脑肿瘤和下咽癌。该研究评估了当代口咽癌患者在开始治疗前的nlr值对预后的影响。
研究方法
在2002年至2013年期间，所有年龄在18岁以上完成治疗性放疗的口咽鳞状细胞癌的患者都被纳入本研究，并在放疗前2周内进行了血细胞计数。所有患者都接受了根治性的放射剂量。诊断时有远处转移性疾病（m1）的患者，在开始放疗的前2周内没有进行血液计数的患者或有影响淋巴细胞和/或中性粒细胞计数等血液学疾病的患者均被排除。记录了患者、肿瘤和治疗特点、临床结果以及放疗前中性粒细胞和淋巴细胞总数（tnc和tlc）。尽可能的收集患者的hpv状态，如果p16免疫组化或hpv原位杂交呈阳性，则视为阳性。对nlr进行事后分析，并根据发现的中位数（四舍五入到最接近的整数）进行二分法收集。
从完成放疗的日期到死亡日期的总生存率（os）是用kaplan-meier进行计算的。从放疗结束时到第一次局部失败后对未发生局部治疗失败的患者进行分析。远处转移的自由度是从放疗完成时到第一次发生远处疾病时计算的。复发率的计算是从放疗完成时到任何首次复发时。在最后一次随访时剔除没有发生任何事件的患者。使用kaplan-meier方法估计nlr对生存率和疾病控制率的影响，并使用log-rank检验进行比较。用单变量和多变量分析评估了os和无复发的潜在预后因素，并采用线性和cox比例危险回归模型进行分析。在单变量分析中p值≤的变量被纳入到多变量分析中并且双尾p值<才具有统计学意义。
从2002年到2013年，共有1124名局部口咽癌患者接受了放疗。其中276名患者被排除在本分析之外：273名患者在开始放疗的2周内没有进行血细胞计数，2名患者患有慢性淋巴细胞白血病，1名患者的中性粒细胞计数偏高假阳性。因此，总共有848名患者符合入组条件。表1总结了患者特点、疾病特点和治疗特点。队列的中位年龄为57岁（范围：29-87岁）。大多数（87%）是男性，大约一半的队列成员从未吸烟或以前吸烟，但有<10包年的历史。舌根和扁桃体是最主要的发病部位，占队列主要部位的98%。63名（71%）患者为hpv/p16阳性鳞状细胞癌。提供的放射剂量中位数是70gy，分33次。几乎一半的患者接受了诱导化疗，88%的患者接受同步化疗。
治疗前nlr的中位数是。随访时间的中位数为59个月。在最后一次随访中，183名（22%）患者死亡。141名（17%）患者出现了疾病复发。
nlr<3的患者5年的os为85%，而nlr≥3的患者为74%。nlr<3患者的复发率、局部治疗失败率和远处转移的自由度更高（5年复发率86vs77%；5年局部治疗失败率92vs85%；5年远处转移率91vs86%）。为了验证我们的结果没有受到异常值的影响，我们只对nlr在5-95%的患者重新分析了数据。整体队列分析中显示nlr<3患者的预后具有显著改善。
共有674名患者的hpv状态是可纳入研究的--603名hpv阳性，71名hpv阴性。当根据hpv状态分层时nlr<3患者的os仍明显优于nlr≥3的患者（hpv阳性：5年os85vs78%，hpv阴性：5年os88vs61%。）
nlr对复发率也有类似的影响（hpv阳性：5年86%对80%；hpv阴性：5年84%vs69%）。在逻辑回归分析中，nlr与肿瘤细胞处于t期和n期之间存在关联，但与hpv状态和吸烟状态没有明显关联。后三张图显示了t期联合nlr对os的影响。
在230名化疗前nlr值较高的患者中，如果一线化疗后nlr降至<，则os明显更好（中位数个月）。在228名化疗前nlr较低的患者中，如果一线化疗后nlr增加到≥，则os明显较差（中位数个月个月）。
在多变量分析中，nlr仍然是os和无复发的独立预后因素，nlr≥3的风险比分别为和。除nlr外，患者的吸烟状况、年龄和t期也与os结果有关。放射剂量（更高的剂量）和nlr<3可改善患者的复发率。nlr被作为一个连续变量进行分析用来确定nlr作为一个整体的连续炎症程度的影响是否呈相对线性。在单变量分析中，较低的nlr与更好的复发自由度和局部区域失败率相关。然而，nlr作为一个连续变量与os和有无远处转移没有明显的相关性。
讨论
该研究结果表明nlr对临床结果的影响与hpv状态无关。
一项大型meta分析报告了100项研究，涉及4万名患者，结果表明，无论癌症分期如何或其亚部位在哪，实体瘤患者的nlr较高（>4），其os和疾病预后都较差。最近，在一项比我们更小的研究中报告了104名hpv相关口咽癌患者的队列，结果显示，nlr高的患者5年无病生存率更低。在hpv阴性疾病患者中，在完成放疗后3个月，nlr升高与生存率降低有关。
虽然炎症已被确定为癌症的标志之一，但对炎症和肿瘤微环境之间的复杂关系，即促进血管生成和恶性转化以及随后的癌症进展，仍然了解不多。
持续的hpv感染会释放促炎因子，导致慢性炎症，随后发生癌变。然而，hpv阳性和hpv阴性肿瘤之间的炎症性肿瘤微环境似乎有所不同，因为与hpv阴性肿瘤患者相比，hpv阳性口咽癌患者的疗效相对较好。坏死是促进炎症的，可以招募免疫细胞到该区域，目的是清除坏死的碎片。虽然炎症浸润的目的是清除碎片和促进愈合，但坏死细胞释放的白细胞介素-1α用于细胞增殖，可以在无意中加速肿瘤的转化和进展。
局限性
本队列中hpv阴性的口咽癌患者只有71人（%），因此限制了nlr对疾病特异性结果的统计可信度和进一步的分析：
评估客观反应或病理诊断是在每个研究机构中独立进行的，因此，结果不是统一处理分析的。
未区分病理类型并进行亚组分析。
总结